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内分泌疾病的生物化学诊断 [复制链接]

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内分泌疾病的生物化学诊断

第一节 概述

内分泌是指机体某些腺体或散在的特化细胞,能合成并释放具有生物活性的物质,随血液循环输送到其他部位的靶器官、靶细胞、传递细胞间信息,调节这些器官或细胞的代谢和功能的过程。这类生物活性物质称激素。内分泌系统和神经系统是调节机体的各种正常代谢和功能的两个既互相影响又协调的主要系统。体内的各种激素是在神经系统的参与下,通过复杂而精细的调节机制,保持在与机体发育阶段及功能状态相适应的水平。其中以反馈调节方式,通过下丘脑-垂体-内分泌腺或细胞-激素系统进行的调控,是普遍而主要的调节机制(图12-1)。该调节系统任一环节异常,都将导致激素水平紊乱。产生相应的内分泌病。

图12-1 激素分泌的下丘脑-垂体-内分泌腺(细胞)调节轴示意图

因此,有关内分泌紊乱性疾病的临床生化检查主要用作①确定病人是否存在某一内分泌功能紊乱;②若存在紊乱,则进一步确定病变部位和性质。

有关内分泌病的临床生化诊断方法主要有以下三类:

⒈某内分泌腺特有的或其分泌的激素调节的生理、生化过程的检测如甲状腺功能紊乱时I摄取试验或测定基础代谢率,甲状旁腺功能紊乱时血钙测定。这类检测可协助诊断有无某一内分泌功能异常。

⒉直接检测体液中某一激素或其代谢物的水平或转运蛋白浓度可对判断有无某一种类内分泌病提供有诊断价值的客观指标,在内分泌病诊断中普遍应用。

⒊动态功能试验(dynamicfunctiontest)即应用对激素分泌的前述反馈调节系统中某一环节具特异性刺激或抑制作用的药物、激素,分别测定使用前后相应靶激素水平的动态变化。动态功能试验结合其他检查手段,对导致内分泌紊乱的病变部位(环节)及病变性质的诊断很有价值。

近年来,发现某些非内分泌组织的肿瘤细胞可分泌异源性激素(ectopichormone),产生异源性内分泌病。异源性激素分泌,均有不受上述下丘脑-垂体-内分泌细胞调节轴影响、而呈“自主性”分泌的特点。有人提出,可分泌异源性激素的肿瘤细胞组织,在胚胎发育上与正常内分泌组织均起源于神经嵴外胚层,这类可分泌激素的组织细胞称为胺原摄取及脱羧细胞(amineprecursoruptakeanddecarboxylationcell,APUD细胞)。肿瘤组织中的APUD细胞分化不完全,故具有产生异源性激素的内分泌功能。此外,一些调节内分泌腺功能的激素存在交叉效应,如促甲状腺激素释放激素除促进垂体释放促甲状腺激素外,还可增加垂体催乳素和生长激素分泌。这些在有关内分泌紊乱的诊断中,必须考虑到。

激素按化学结构分作氨基酸及肽、蛋白类,类固醇类和儿茶酚胺类三类。其中氨基酸及肽或蛋白类主要有甲状腺激素、甲状旁腺激素、下丘脑激素、垂体激素、降钙素、某些胎盘激素、心肌激素和胃肠道激素等;类固醇类激素包括性激素和肾上腺皮质激素;儿茶酚胺类激素则主要指肾上腺素和去甲肾上腺素。其中参与Ca2+、水和Na+、K+及糖代谢调节的激素紊乱,已分别在第三、五、六章中介绍,胎盘激素将在第十四章中讨论。本章主要介绍甲状腺激素、肾上腺皮质及髓质激素、下丘脑-垂体激素、性激素等紊乱的临床生化诊断的有关内容。

第二节 甲状腺功能紊乱的临床生化

一、甲状腺激素的生理、生化及分泌调节

㈠甲状腺激素的化学及生物合成

甲状腺激素为甲状腺素(thyroxine,T4)和三碘甲腺原氨酸(3,5,3′-triiodothyronine,T3)的统称。从化学结构看均是酪氨酸的含碘衍生物(图12-2)。

图12-2 甲状腺激素化学结构示意图

T3、T4均是由甲状腺滤泡上皮细胞中甲状腺球蛋白上的酪氨酸残基碘化而成。其生物合成包括:①碘的摄取和活化:甲状腺上皮细胞可通过胞膜上的“碘泵”主动摄取血浆中的I- ,造成I-在甲状腺浓集,正常情况下甲状腺中的I-为血浆浓度的数十倍。甲状腺上皮细胞中的I-在过氧化酶催化下,氧化成形式尚不清的活性碘。②酪氨酸的碘化及缩合:活性碘使甲状腺上皮细胞核糖体上的甲状腺球蛋白中的酪氨酸残基碘化,生成一碘酪氨酸(MIT)或二碘酪氨酸(DIT)残基。然后再在过氧化酶催化下,一分子DIT与一分子MIT缩合成一分子T3,两分子DIT缩合成一分子T4。含T3、T4的甲状腺球蛋白随分泌泡进入滤泡腔中贮存。

㈡甲状腺激素的分泌、运输、代谢及调节

在垂体促甲状腺激素刺激下,含T3、T4的甲状腺球蛋白被甲状腺上皮细胞吞饮,并与溶酶体融合,在溶酶体蛋白水解酶催化下水解出T3、T4,释放至血液中。血液中99%以上的T3和T4均与血浆蛋白可逆结合,主要与血浆中肝合成的一种α球蛋白-甲状腺素结合球蛋白(thyroxinebindingglobulin,TBG)结合,此外尚有少量T3及10%-15%的T4可与前白蛋白结合,约5%T4及近30%的T3可与白蛋白结合。只有约占血浆中总量0.4%的T3和0.04%的T4为游离的。但只有游离的T3、T4才能进入靶细胞发挥作用,这是T3较T4作用迅速而强大的原因之一。与血浆蛋白结合的部分,则对游离T3、T4的相对稳定起着调节作用。

甲状腺激素的代谢包括脱碘、脱氨基或羧基、结合反应。其中以脱碘反应为主,该反应受肝、肾及其他组织中特异的脱碘酶催化。此酶对T3作用弱,主要催化T4分别在5’或5倍脱碘,生成T3和几无生理活性的3,3’,5’-三碘甲腺原氨酸,即反T3(reversetriiodothyronine,rT3)。血液中的T3近80%来自T4脱碘。T3及rT3可进一步脱碘生成二碘甲腺原氨酸,T3和T4尚可脱氨基、羧基,生成相应的低活性代谢物。少量T3、T4及上述各种代谢物均可在肝、肾通过其酚羟基与葡萄醛酸或硫酸结合,由尿及胆汁排泄。

甲状腺激素的合成和分泌主要受前述下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节。血液中游离T3、T4水平的波动,负反馈地引起下丘脑释放促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasinghormone,TRH)及垂体释放促甲状腺激素(thyroiodstimulatedhormone,TSH)的增多或减少。TRH为下丘脑产生的一种三肽激素,主要作用为促进腺垂体合成和释放TSH,亦有弱的促生长激素和催乳素释放作用。TSH为一种含α和β两亚基的糖蛋白,可通过β亚基特异地和甲状腺细胞膜上的TSH受体结合,活化腺苷酸环化酶,通过腺苷酸环化酶-cAMP-蛋白激酶系统,刺激甲状腺细胞增生和甲状腺球蛋白合成,并对甲状腺激素合成中从碘摄取到T4、T3释放的各过程均有促进作用。在上述调节过程中,血液游离T3、T4水平对腺垂体TSH释放的负反馈调控最重要。此外肾上腺皮质激素可抑制TRH释放,并和生长激素均能降低腺垂体对TRH的反应性,减少TSH分泌;而雌激素可敏化腺垂体对TRH的反应,促进TSH释放;甲状腺激素本身和I-浓度对甲状腺功能也有自身负反馈调节作用,应激状态等亦可通过不同途径影响甲状腺激素的分泌;人绒毛膜促性腺素(hCG)也具一定TSh样活性。近年发现,多种滋养层源组织肿瘤如绒毛膜上皮癌、睾丸胚胎瘤等亦可产生TSH和hCG。

㈢甲状腺激素的生理生化功能

大多数组织细胞核染色体的某些转录启动区上,存在甲状腺激素受体,该受体对T3亲和力远比T4高,这也是T3作用强的一个原因。T3、T4与该受体结合后,可促进某些mRNA的转录,增加Na+、K+-ATP酶等相应蛋白质合成,产生下列作用。

⒈三大营养物质代谢提高大多数组织的耗氧量,促进能量代谢,增加产热和提高基础代谢率。该作用与甲状腺激素增加Na+、K+-ATP酶活性、促进ATP分解供能产热有关。但甲状腺激素对三大营养物质代谢的具体影响较复杂,对糖代谢既可促进糖的吸收和肝糖原分解,又可促进组织细胞对糖的有氧代谢。甲状腺激素可促进体脂动员;对胆固醇代谢有重要的调节作用,能促进肝脏合成胆固醇,而促进胆固醇代谢为胆汁酸的作用更显著。生理浓度的甲状腺激素可通过诱导mRNA合成,增强蛋白质的同化作用,呈正氮平衡。但过高的甲状腺激素反致负氮平衡,特别是肌蛋白分解尤为显著。

⒉骨骼、神经系统发育及正常功能维持甲状腺激素可与生长激素产生协同作用,增强未成年者的长骨骨骺增殖造骨,以及蛋白质同化作用,促进机体生长发育。另一方面,甲状腺激素可刺激神经元树突、轴突发育,神经胶质细胞增殖,髓鞘的形成,影响神经系统的发育。甲状腺激素对长骨和神经系统生长发育的影响,在胎儿期和新生儿期最为重要。对成人则可维持中枢神经系统的正常兴奋性。

⒊其他作用甲状腺激素可产生类似肾上腺素β受体激动样心血管作用,加快心率,提高心肌收缩力,增加心肌氧耗,扩张外周血管。

二、甲状腺功能紊乱

㈠甲状腺功能亢进症

甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism)简称甲亢,系指各种原因所致甲状腺激素功能异常升高产生的内分泌病。病因复杂多样,约75%为弥漫性甲状腺肿伴甲亢,即Graves病,该病现倾向于为一种自身免疫病;另有约15%为腺瘤样甲状腺肿伴甲亢;近10%为急性或亚急性甲状腺炎;垂体肿瘤、滤泡性甲状腺癌性甲亢及异源性甲亢等均属少见。

甲亢的病理生理生化改变多为前述甲状腺激素功能病理性增强的结果。主要表现为:①高代谢综合征:由于三大营养物质及能量代谢亢进,食多但消瘦,怕热多汗,基础代谢率明显升高。对胆固醇分解代谢的促进使血清胆固醇降低。甲状腺激素水平过高时,蛋白质特别是肌蛋白的分解代谢增强,出现肌肉萎缩、乏力、血及尿中肌酸明显升高、超出正常上限数倍等负氮平衡表现。②神经系统兴奋性升高,烦躁易激动,肌颤等。③心率加快,心输出量增多,收缩压升高而脉压差增大,可出现心律失常。④突眼症及甲状腺肿大等。

㈡甲状腺功能减退症

甲状腺功能减退症(hypothyroidism)简称甲减,指由各种原因所致甲状腺激素功能异常低下的多种内分泌病统称。其中有各种原因,如甲亢或癌肿放射治疗、手术切除过多、慢性甲状腺炎症、低碘或高碘、抗甲亢药过量等,直接影响甲状腺T3、T4合成分泌减少所致的甲状腺性甲减占绝大多数,其次为肿瘤、放疗、手术等损伤下丘脑或垂体,使TRH和(或)TSH释放不足所致甲减,但此时多为复合性内分泌紊乱。遗传性甲状腺激素受体缺陷性甲减极为罕见。

由于甲状腺激素对骨骼和神经系统生长发育的作用,使甲减的临床表现按起病年龄不同而有特殊的症状,并因此分作:甲减始于胎儿及新生儿的呆小症,始于性发育前少儿的幼年型甲减,及始于成人的成年型甲减三类。成年型甲减主要表现为甲状腺激素对三大营养物质和能量代谢调节、维持神经系统及心血管系统正常功能等作用减弱的各种表现。如精神迟钝、情况低下、畏寒少汗(皮肤干燥)、基础代谢率低、乏力、心脏功能抑制,以及性腺和肾上腺皮质内分泌功能减退等。其特殊表现为:此时虽然绝大多数蛋白质同化作用减弱,但细胞间粘蛋白合成却增多。粘蛋白富含阴离子,可大量吸引正离子和水分,形成非凹陷性粘液性水肿,亦可因此导致心肌、脑、肝、肾、骨骼肌等组织和器官发生间质性水肿,出现相应症状。此外50%以上甲减病人可有轻中度贫血,脑脊液蛋白量常见升高,半数病人血清谷丙转氨酶轻中度升高,因甲状腺激素促胆固醇分解代谢的作用减弱,出现血清胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白均升高等一般实验室检查改变。另有约80%甲减者血清肌酐激酶(CK)主要是CK-3同工酶活性明显升高,平均可达正常上限5倍,原因不明。

起病于肿儿及新生儿期的甲减,除可表现上述成人型表现外,由于对此期骨骼和神经系统生长发育的影响,出现体格及智力发育障碍的特征性改变,故称呆小病或克汀病(cretinism)。幼年型甲减则视发病年龄而表现上述两型程度不一的混合表现。

必须指出,甲状腺功能紊乱实际上是一种常见而至今仍易被漏诊的疾病。据病因临床内分泌医师学会年1月报告,在对美国11个城市4.6万人的普查中发现,有11%的人存在未被诊断出的甲状腺功能紊乱,应引起足够重视。

三、甲状腺功能紊乱的生化诊断

㈠血清甲状腺激素测定

前已提及,T3、T4在血中均99%以上和TBG等血浆蛋白结合,游离部分更能可靠反映甲状腺激素的生物活性,因此,血清甲状腺激素测定包括总T3(TT3)、总T4(TT4)、游离T3(FT3)和游离T4(FT4)测定。此外,为排除血浆蛋白结合率改变的影响,尚有测定甲状腺激素结合比值(I-T3树脂摄取率)、游离T4、T3指数等方法。

⒈血清TT4、TT3及FT4、FT3测定由于即便TT4、TT3在血液中亦仅微量存在,T4、T3本身又具有一定抗原性,因此对四者的检测目前均用免疫化学法。TT3、TT4早期多用I标记T3或T4的放射免疫法测定,现在用多相酶联免疫法(ELISA)、均相酶放大免疫法(EMIT)及数种荧光免疫法分别测定血清TT4或TT3的技术已广泛应用,并能实现自动化检测。测定FT4、FT3以平衡透析前后免疫化学测定法为标准参考方法,但本法耗时且成本高。在临床实验室中采用的是非透析免疫化学测定。在测定TT4、TT3时,血清需用8-苯胺-1-萘磺酸(ANS)及巴比妥缓冲液等预处理,使与血浆蛋白结合的T4、T3解离出再测定。FT4或FT3抗体结合的标记T4或T3类似物法;亦有采用抗体标记法;还有将相应抗体固定于测定池壁上,待血清中FT4或FT3与其结合后,除去血清再加入标记FT4或FT3,根据竞争性结合原理,测定血清中FT4或FT3的“两步法”。

血清TT4、TT3浓度受血中TBG水平影响。TBG正常者,不同年龄段TT4及TT3水平亦有较大差异,其正常值参考范围见表12-1。

FT4及FT3由于血清浓度甚低,受检测方法、试剂盒质量、实验室条件等的影响显著,文献报告正常值差异大。FT4平均为19-30pmol/L(1.5-3ng/dl),FT3为6.0-11.4pmol/L(0.39-0.74ng/dl)。

血清TT4、TT3及FT4、FT3在甲亢和甲减的诊断、病情严重程度评估、疗效监测上均有价值。但影响上述指标的因素较多,除测定中的各种因素外,还受血浆TBG浓度、多种非甲状腺功能紊乱疾病、抗甲亢药或甲状腺激素治疗等的影响。正常成人血清TBG浓度为15-34mg/L,当TBG升高或降低时,TT4、TT3亦相应升高或降低。雌激素及含雌激素避孕药、病*性肝炎、妊娠、遗传性高TBG症等时,血清TBG增多;而雄激素、糖皮质激素、肾病综合征、各种原因致蛋白营养不良及应激状态等,均可使血清TBG减少。而严重心、肝、肾疾患,使用抗心律失常药乙胺碘呋酮等脱碘酶抑制剂,可因影响T4在外周组织脱碘代谢成T3及rT3,使TT4、FT4升高,TT3、FT3减少,T3/T4比值下降。此外,各种影响血浆白蛋白浓度的因素,除可改变T4、T3与白蛋白结合率外,尚可因TT4及TT3免疫法测定的抗体,系用T3或T4与白蛋白结合后免疫动物制取的,故亦可影响测定。因此,在评价甲状腺激素测定结果时,应考虑上述因素的影响。从理论上讲,FT4及FT3,特别是后者,较少受影响TBG浓度及T4脱碘为T3因素干扰,且为甲状腺激素能发挥生物效应的主要形式,更有意义。但由于前述影响FT4、FT3测定可靠性原因及未普遍开展,故临床仍多用TT4及TT3测定。为减少TBG改变时TT4、TT3测定结果的影响,可考虑采用下列方法校正。

表12-1 不同年龄血清TT4、TT3正常参考值

脐血新生儿婴儿1-5岁6-10岁11-60岁>60岁男>60岁女

TT4(nmol/L)--------

TT3(nmol/L)0.5-1.11.4-2.61.4-2.71.5-4.01.4-3.71.8-2.91.6-2.71.7-3.2

注:换算为μg/dl的惯用单位换算因子TT4为0.、TT3为0.

⒉甲状腺激素结合比值(thyroidhormone-bindingratio,THBR)试验旧称T3树脂摄取率(T3resinuptakeratio,T3RUR)试验。其原理为血清中的T4与TBG的结合较T3牢固,因此在血清中加入过量I-T3,I-T3将只能与未被T4及T3结合的游离TBG结合,以树脂或红细胞摄取游离的I-T3后计量,与正常标准血清比较,可计算出待测血清的THBR。THBR可间接反映TT4及TBG浓度,当血清TBG浓度正常时,TT4及TT3与THBR平行。正常参考值为0.98-1.00。

⒊游离T4指数(freeT4index,FT4I)和游离T3指数(freeT3index,FT3I)根据TT4、TT3和THBR结果,分别按FT4I=TT4×THBR及FT3I=TT3×THBR计算得。TT4以μg/dl表示时,FT4I正常值参考范围为2.2-14.0;TT3以ng/dl表示时,FT3I正常值参考范围为-。非甲状腺功能紊乱者,TBG增多或减少,TT4、TT3虽亦相应升高或降低,但同时THBR却会向相反方向变动,因而FT4I及FT3I不会有明显改变。而甲亢、甲减者的TT4、TT3异常不是TBG改变的结果,THBR亦将有同样的变化,故FT4I及FT3I将改变更显著。FT4I及FT3I可在一定程度上校正TBG改变所致TT4、TT3变化,近似反映FT4、FT3水平。其中FT3I对甲亢诊断符合率高,FT4I对甲减的诊断较有价值。

㈡甲状腺分泌调节功能测定及意义

⒈促甲状腺激素(TSH)检测TSH均用免疫化学法测定。早年由于试剂盒灵敏度不能达到临床要求,限制了其推广应用。90年代以来,许多第三代商品化试剂盒的“功能性灵敏度”(相当于20%批间C.V的TSH浓度)已可达0.01-0.02mU/L,足以满足临床检测要求,故血清TSH测定已成为甲状腺功能紊乱的常规临床生化手段。其正常值参考范围为:脐血3-12mU/L,儿童0.9-8.1mU/L,60岁以下成人2-10mU/L,60岁以上者男女性分别为2-7.3mU/L和2-16.8mU/L。TSH水平不受TBG浓度影响,亦较少受影响TT4、TT3的多种非甲状腺疾病的干扰。单独或配合甲状腺激素测定及动态功能试验,对甲状腺功能紊乱及病变部位诊断上很有价值。美国临床内分泌学会及许多国家学者均推荐将TSH测定作为甲状腺功能紊乱实验室检查的首选项目。

甲状腺性甲减者,TSH水平升高,但甲状腺激素水平低于同龄正常值下限;甲状腺激素受体缺陷及存在T4、T3自身抗体时,TSH和甲状腺激素均升高;而TSH及甲状腺激素均低下者,多为下丘脑性TRH分泌不足或压迫TSH分泌细胞的垂体催乳素瘤等所致的继发性甲减。甲状腺性甲亢者,甲状腺激素升高而TSH低下;若二者水平均高,提示为垂体TSH分泌细胞腺瘤或异源性TSH分泌综合征所致甲亢。但TSH分泌存在昼夜节律,血液峰值出现在夜间10-11点,谷值见于上午10点左右,二者差别可达2-3倍。因此在决定取样时间及结果解释时,必须考虑这点。此外下列非甲状腺功能紊乱情况可影响TSH分泌:乙胺碘呋酮、大剂量无机碘等含I-药剂及锂盐的长期应用、缺碘地区居住、阿狄森病等,可致TSH分泌增多;而活动性甲状腺炎、急性创伤、皮质醇增多症及应用大剂量糖皮质激素、全身性危重疾病、慢性抑郁症等精神失常,可使TSH水平降低。

⒉甲状腺功能动态试验

⑴放射性碘摄取试验:利用甲状腺的聚碘功能,给受试者一定剂量I后,测定甲状腺区的放射性强度变化,以甲状腺摄取碘的速度和量(摄取率)间接反映甲状腺合成分泌T4、T3能力。甲亢者将出现对I摄取速度加快(峰前移)及量增多(摄取率提高),甲减者则峰平坦且摄取率下降。但本法易受富碘食物、含碘药物、缺碘、单纯性甲状腺肿等影响并且较粗糙,现已少用。但若同时扫描发现边缘模糊的“冷结节”可有助甲状腺癌的诊断。

⑵甲状腺激素抑制试验:正常者,甲状腺激素对下丘脑-垂体-甲状腺轴有敏感的负反馈调节作用,甲亢者因长期处于高甲状腺激素水平作用下,对外源性甲状腺激素的反应弱。在连续给予T4或T3一周前后,分别测定I摄取率。正常人和伴I摄取率高的缺碘者和单纯性甲状腺肿者,甲状腺I摄取率将抑制达50%以上,甲亢者则变化不大,抑制率<50%。

⑶TRH兴奋试验:TRH可迅速刺激腺垂体释放贮存的TSH,因此分别测定静脉注射-μgTRH前及注射后0.5h血清TSH,可反映垂体TSH贮存能力。正常人基础值参考范围见前,注射TRH后,儿童TSH可升至11-35mU/L,男性成人达15-30mU/L,女性成人达20-40mU/L;或正常男性可较基础值升高约8mU/L,女性升高约12mU/L。甲状腺性甲亢病人不但TSH基础值低,并且垂体TSH贮存少,注射TRH后血清TSH无明显升高(<2mU/L);异源性TSH分泌综合征性甲亢,TSH基础值高,并且因其呈自主性分泌,所以对TRH无反应;垂体腺瘤性甲亢虽然TSH基础值高,TRH兴奋试验可呈阳性,但藉临床表现及TT4、TT3测定等,不难与甲减鉴别。甲状腺性甲减时,TSH基础值升高,TRH兴奋后升高幅度多比正常人大;下丘脑性及垂体性甲减者,虽然二者TSH基础值均低,但后者对TRH兴奋试验几无反应,而前者可有延迟性反应,即若注射TRH后除0.5h外,还分别在1及1.5h取血测定TSH,其峰值约在1或1.5h时出现。TRH兴奋试验较其他动态功能试验省时、安全、影响因素少,又可同时完成TSH基础水平测定,在病变部位的诊断上有较大意义。现认为是甲状腺功能紊乱的临床生化检测项目中最有价值和可靠的。

㈢其他方法

⒈基础代谢率(basicmetabolicrate,BMR)测定BMR早年曾广泛用于甲状腺激素功能紊乱的诊断,但影响因素众多,不可靠,现已少用。

⒉自身抗体检测现已肯定某些甲状腺功能紊乱与自身免疫反应有关。多数弥漫性甲状腺肿伴甲亢病人血清中存在多种抗甲状腺细胞成分的自身抗体,包括长效甲状腺刺激物(long-actingthyroidstimulator,LATS)、甲状腺刺激免疫球蛋白(thyroid-stimulatingimmunoglobulin,TSI)等。其中TSI除可保护LATS免受血清中相应抗体中和外,本身亦可和TSH竞争与胞膜上受体结合,产生持久TSH样作用,约在95%的Graves病人中可检出。检测TSI可用于其他方法无法确诊的Graves病的辅助诊断,也用作评估疗效和预后的指标。

⒊血清rT3测定前面甲状腺激素代谢中已介绍,rT3为T4在外周组织脱碘的产物,虽然生物活性很低,但其代谢慢,血清浓度男女间无差异,有人主张检测血清rT3用于甲状腺功能紊乱的诊断及疗效评估。正常人血清rT3浓度参考范围为0.6-0.77nmol/L(40-50ng/dl)。甲亢者rT3明显升高,平均可达ng/dl;甲减者大多伴有rT3下降,特别是胎儿及新生儿,T4主要代谢为rT3,下降更明显。但影响rT3水平的因素较多,很多非甲状腺功能紊乱疾病、酸碱失调、多种药物均可改变血清rT3水平。因此其诊断价值尚有待进一步证实。

表12-2小结了常见甲状腺功能紊乱时,主要临床生化检测的改变,供参考。

表12-2 常见甲状腺功能紊乱主要临床生化检测所见

项目甲状腺功能亢进症甲状腺功能减退症

Graves病甲状腺腺样瘤垂体腺瘤异源性甲状腺性垂体性下丘脑性

血清甲状腺激素升高升高升高升高降低降低降低

血清TSH降低降低升高升高升高降低降低

TRH兴奋试验*阴性阴性阳性阴性强阳性阴性延迟反应

* 以TSH为观察指标

第三节 肾上腺功能紊乱的临床生化

肾上腺是由中心部的髓质和周边部的皮质两个独立的内分泌器官组成。下面将分别讨论肾上腺髓质和皮质的内分泌功能紊乱的临床生化有关内容。

一、肾上腺髓质激素及功能紊乱

㈠肾上腺髓质激素

肾上腺髓质从组织发育学上可看做是节后神经元特化为内分泌细胞(嗜铬细胞)的交感神经节,不同的嗜铬细胞可分别合成释放肾上腺素(epinephrine,E)、去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)、多巴胺(dopamine,DA),三者在化学结构上均为儿茶酚胺类。后两者亦为神经递质,但作为递质释放的NE和DA绝大部分又重新被神经末梢及其中的囊泡主动摄取、贮存。肾上腺髓质释放的E约为NE的4倍,仅分泌微量DA,因此血液及尿液中的E几乎全部来自肾上腺髓质分泌,NE及DA则还可来自其他组织中的嗜铬细胞及未被摄取的神经递质。

儿茶酚胺类激素以酪氨为原料,经下列酶促反应生成。由于各种组织中存在的酶有不同,故分别合成E、NE或DA。

肾上腺髓质合成的E和NE贮存于嗜铬细胞的囊泡中,其释放受交感神经兴奋控制。作为激素释放的E和NE,亦具有交感神经兴奋样心血管作用及促进能量代谢、升高血糖等作用。进入血液的E和NE均迅速被单胺氧化酶及儿茶酚胺氧位甲基转移酶等代谢灭活,与临床生化检测有关的主要代谢产物如下:

㈡肾上腺髓质嗜铬细胞瘤及其临床生化诊断

肾上腺髓质嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)最好发部位。由于过量的E及NE释放入血液中,作用于肾上腺素受体,产生持续性或阵发性高血压,并伴有血糖、血脂肪酸、基础代谢率升高等代谢紊乱。本病的临床生化检查主要有两类。

⒈儿茶酚胺类激素及其代谢物测定 由于检测技术限制,早年主要用比色法或荧光光度法测定24h尿中总游离儿茶酚胺类物质或VMA量。正常成人24h尿游离儿茶酚胺类物质总量<1.65μmol/d(μg/d),VMA量为15.7-88.5μmol/d(3.1-17.6mg/d),二者明显超过正常值上限有助于嗜铬细胞瘤诊断。但血和尿中儿茶酚胺类主要为递质性NE及DA,而VMA为NE及E共有的代谢物,因此这两项指标对嗜铬细胞瘤,特别是发生于肾上腺髓质者特异性不高。并且该类测定影响因素多,香蕉、茶、咖啡等含香草的食品糖果、四环素、红霉素、多种拟肾上腺素药、抗抑郁症药及含多巴结构的药等可致假阳性;芬氟拉明、甲基葡胺造影剂可产生假阴性。随后采用检测仅为E代谢物的3-氧-甲基肾上腺素的24h尿排量,虽仍受上述因素影响,但特异性有所提高。3-氧-甲基肾上腺素的成人正常参考值范围为<5.07μmol/d。

近年来,由于采用HPLC-电化学检测法的灵敏度已可满足需要,故应用本法直接分离测定血浆中E及NE,对本病的诊断价值更高。但包括静脉穿刺取血在内的紧张及各种应急状态,甚至体位改变,均可刺激肾上腺髓质释放E及NE;而取血后室温下5min内不除去红细胞,将使E和NE浓度迅速下降。因此应在清晨平卧时,插入保留式静脉取血管(indwellingcatheter),至少30min后待病人安静时再取血,转入盛有冰冻过的抗凝剂和抗氧化剂的试管中,迅速低温离心分离血浆进行测定。按上述条件测得的正常成人血浆参考值范围为E:-pmol/L(20-80pg/ml);NE:0.-3.nmol/L(-pg/ml)。嗜铬细胞瘤时,二者明显升高,若E升高较NE显著则提示可能为肾上腺髓质嗜铬细胞瘤。

⒉动态功能试验诊断肾上腺髓质嗜铬细胞瘤的动态功能试验方法较多。目前兴奋试验常用胰高血糖素激发试验,即在疑为本病者非发作期,按上述步骤及方法取血及测量血压后,静脉注射胰高血糖素1mg,注毕每15s量血压,1-3min内再取血,分别测定给药前后血浆E及NE。由于胰高血糖素可迅速刺激肾上腺髓质释放E及NE,因此肾上腺髓质嗜铬细胞瘤者,血浆E和NE可较基础对照值升高明显,达3倍以上,血压也急剧上升,可达26.2/21.3kPa(/mmHg)。本法禁用于糖尿病人。抑制试验则多用可乐定(clonidine)抑制试验。降压药可乐定可抑制递质性儿茶酚胺释放,但不影响嗜铬细胞释放E及NE。对有高血压而怀疑本病者,给予可乐定0.3mg一剂口服前及服药后3h,分别取血测定血浆NE。非嗜铬细胞瘤性高血压者,血浆NE将降低50%以上,嗜铬细胞瘤性高血压者,NE仅轻度减少。本法尤适用于有持续性高血压,其他检测结果又在边缘范围者。由于多种降压药及三环类抗抑郁药可干扰本试验,故需停用上述药至少12h后才能进行。

二、肾上腺皮质的内分泌功能

㈠肾上腺皮质激素及类固醇激素的生物合成

肾上腺皮质可分泌多种激素,按生理生化功能及分泌组织,可分做三类:①球状带分泌的盐皮质激素(mineralocorticoide),主要是醛固酮(aldosterone)和脱氧皮质酮(deoxycorticosterone);②束状带分泌的糖皮质激素(glucocorticoide),主要有皮质醇 (cortisol)及少量的皮质酮(corticosterone);③网状带分泌的性激素,如脱氢异雄酮(dehydroepiandrosterone)、雄烯二酮(androstenodione)及少量雌激素。从化学结构上看,这三类激素及性腺合成的其他性激素,均是胆固醇的衍生物,故统称类固醇激素(steroidhormones),而上述三类肾上腺皮质激素又合称皮质类固醇(corticosteroids)。

类固醇激素在人体内均是以胆固醇为原料,经过一系列酶促反应而合成的,只是由于某些酶活性在某些内分泌腺或同一腺体不同的组织中特别高,从而生成不同的激素。类固醇激素的主要合成途径及产物见图12-3。图中标示出了酶活性存在腺体差异性的反应步骤,以及临床常见的先天性酶缺陷所影响的步骤,有助于有关酶缺陷的临床生化诊断参考。

有关盐皮质激素的临床生化在第五章已作介绍,性激素的临床生化将在本章第五节讨论,故本节将只介绍有关糖皮质激素的临床生化。

㈡糖皮质激素的运输及代谢

释放入血液中的糖皮质激素主要为皮质醇及10%左右的皮质酮。二者均约75%左右与肝脏合成的一种α1-球蛋白,即皮质素转运蛋白(transcortin),亦称皮质类固醇结合球蛋白(corticosteroid-bindingglobulin,CBG)可逆结合,15%与白蛋白可逆结合,仅10%左右以游离形式存在。CBG对糖皮质激素的亲和力高,但每分子CBG仅有一个结合部位,且血浆浓度低,故其结合容量有限。白蛋白虽然与糖皮质激素亲和力低,但可有多个结合位点,血浆浓度又高,因此结合容量大。当血中皮质激素浓度明显升高时,与CBG结合易达饱和,将出现与白蛋白结合部分及游离部分比率不成比例的升高。只有游离糖皮质激素才能进入靶细胞发挥生理生化作用及反馈调节自身分泌。

糖皮质激素的代谢主要在肝细胞中进行。主要反应方式为C-3酮基及环节中双键被加氢还原,生成多种加氢代谢物,以四氢皮质醇最多,此外尚有少量二氢、六氢代谢物。90%氢化皮质醇等代谢物及少量原型糖皮质激素,与葡糖醛酸或硫酸结合成相应的酯化物,从尿中排出,亦有少量可随胆汁排入肠道随着粪便排泄。以游离原型从尿中排出的皮质醇仅为血液总量的1%左右。

图12-3 类固醇激素生物合成的途径

㈢糖皮质激素的生理生化功能

游离皮质醇等糖皮质激素可经靶细胞扩散入胞质内,与其受体结合。糖皮质激素-受体复合物转运入细胞核内,可启动某些DNA片段转录,生成的mRNA进入胞质,指导合成特异的酶和脂皮素(lipocortin)等蛋白质或肽类介质,产生广泛的生理生化作用。生理性浓度下,糖皮质激素的主要功能为:

⒈调节糖、脂肪、蛋白质三大营养物质的代谢对糖代谢,糖皮质激素可促进糖原异生,增加肝糖原和肌糖原含量,另一方面又抑制除脑和心脏外其他组织对糖的利用,使血糖升高。对蛋白质代谢,可促进除肝脏外多种器官、组织的蛋白质分解,抑制蛋白质的合成,升高血中氨基酸,出现尿酸、尿素氮排泄增多等负氮平衡表现。糖皮质激素能激活四肢皮下的脂酶,促进这些部位的脂肪分解,血脂肪酸升高,并使脂肪呈向心性重新分布。

⒉影响水电解质代谢糖皮质激素有弱的盐皮质激素样潴钠排钾作用,亦有弱的促尿排钙排泄及抗利尿激素作用。

⒊允许作用(permissibleaction)机体内其他一些激素、神经递质等生物活性物质的作用,需有适当浓度的糖皮质激素存在,才能正常表达,此即糖皮质激素的“允许作用”。主要为对肾上腺素及胰高血糖素的作用。

但高浓度的糖皮质激素如药用或肾上腺皮质功能亢进等,则除上述作用增强外,还可表现出抑制炎症、免疫反应,影响血细胞等作用,将在肾上腺皮质功能亢进症中介绍。

㈣糖皮质激素分泌的调节

和甲状腺激素分泌调节相似,肾上腺糖皮质激素的合成和分泌亦主要受图12-1所示的下丘脑-垂体-内分泌腺调节轴的控制。血液中游离糖皮质激素水平的变化,负反馈地引起下丘脑及垂体分别释放促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropinreleasinghormone,CRH)和促肾上腺皮质激素(corticotropin或adrenocorticotropichormone,ACTH)的增多或减少。CRH为下丘脑产生的一种含41个氨基酸残基的多肽,可选择性地促进腺垂体释放ACTH。ACTH是腺垂体促肾上腺皮质素细胞释放的39肽激素,可通过作用于肾上腺皮质束状带或网状带细胞膜上的ACTH受体,激活腺苷酸-cAMP-蛋白激酶系统,促进细胞增殖,合成和分泌糖皮质激素、性激素增多。持续的高ACTH状态仅早期一过性地引起盐皮质激素分泌增加,无持久影响。ACTH和CRH亦可负反馈地调节下丘脑CRH的释放。和甲状腺激素分泌调节不同,在肾上腺皮质激素的分泌调节中,最主要的是血液中游离糖皮质激素对下丘脑CRH释放的负反馈调节。ACTH和糖皮质激素的分泌存在明显的昼夜节律,分泌高峰见于晨6-8小时,低谷在午夜22-24时。此外,糖皮质激素是机体应激反应时释放的主要激素,因此,各种伤害性刺激均可通过高级神经中枢-下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴,促进糖皮质激素的分泌。

除垂体外,一些垂体外的肿瘤主要是肺燕麦细胞癌,其次为胸腺癌、胰岛细胞癌、类癌、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤等,亦可分泌异源性ACTH。但这些异位肿瘤ACTH的分泌既不受血液糖皮质激素水平的负反馈调控,也不受CRH促进。此外,近年还发现有少数肿瘤可不受糖皮质激素反馈调节地释放异源性CRH。

现已明确,无论是腺垂体还是异位肿瘤分泌的ACTH,均和γ-黑色细胞刺激素(γ-melanocytestimulatinghormone,γ-MSH)、β-促脂解素(β-lipotropichormone,β-LPH)、β-内啡肽(β-endophin)等,来自同一由个氨基酸残基组成的大分子前体蛋白,称阿片皮质素原(proopiomelanocortin,POMC)。ACTH等有关多肽激素与POMC的关系见图12-4。

图12-4 阿片皮质素原及其多肽激素裂解产物的关系

三、肾上腺皮质功能紊乱

㈠皮质醇增多症

皮质醇增多症(hypercortisolism)又称库欣综合征(Cushing’ssyndrome),是各种原因致慢性糖皮质激素分泌过多而产生的症候群统称。按病因可分做:①垂体腺瘤及下丘脑-垂体功能紊乱,ACTH过量释放产生的继发性皮质醇增多症,又称库欣病,约占70%。其中主要为不伴蝶鞍扩大的微腺瘤,其病因定位诊断主要依赖临床生化检测。②肾上腺皮质肿瘤或结节性增生所致的原发性者,其中以皮质腺瘤多见,约占总病例的近20%,皮质腺瘤约占5%,结节性增生少见。此类病人糖皮质激素分泌一般呈自主性,不受ACTH调控。③异源性ACTH或CRH综合征,由垂体、下丘脑以外的癌瘤细胞分泌释放异源性ACTH或CRH而致。前者以肺燕麦细胞癌最多见,其次为胸腺癌、胰岛细胞癌等;后者可见于肺癌及类癌。早年统计,异源性ACTH、CRH综合征约占皮质醇增多症的5%,但随着对此症的警惕及诊断手段提高,近年发现发病率上升,甚至有报告高达占皮质醇增多症20%的。此外,药源性皮质醇增多症虽临床常见,但因有明确的大剂量糖皮质激素应用史可查,不在此讨论。

皮质醇增多症时,因糖皮质激素病理性持续高水平,导致上述生理作用扩大、增强,产生一些共同的临床表现,如向心性肥胖,皮肤、肌蛋白大量分解而致萎缩,并因此使皮下微血管显露呈对称紫纹,骨质疏松,高血压等。因同时伴有性激素(主要是雄激素)分泌增多,女性可见多毛、月经失调、甚至男性化改变。常规临床生化检查可见血糖升高,葡萄糖耐量降低,血Na+升高,血K+、Ca2+降低,并可出现低钾性代谢性碱中*的改变,血、尿肌酸、尿素氮明显升高等负氮平衡表现等。高浓度的糖皮质激素可通过诱导磷脂酶A2抑制性多肽脂皮素合成,减少细胞因子白三烯类、血小板活化因子及前列腺素生成等作用,抑制炎症反应及免疫反应。患者对感染的抵抗力降低,并出现各种体液和细胞免疫功能检查指标低下。还可刺激骨髓造血功能,红细胞、血红蛋白、血小板及嗜中性粒细胞均增多,但淋巴细胞和嗜酸性粒细胞明显减少等血液系统改变。库欣病及异源性ACTH综合征者,特别是后者,由于大量阿片皮质素原产生,伴有黑色细胞刺激素释放增多,出现皮肤色素沉着。

㈡肾上腺皮质功能减退症

肾上腺皮质功能减退症(adrenalcorticalinsufficiency)是指慢性肾上腺皮质分泌糖皮质激素不足产生的综合征。本病较少见,包括原发性及继发性两种。原发性者又称阿狄森病(Addison’sdisease),多因肾上腺结核、自身免疫性肾上腺皮质萎缩、转移性肾上腺癌肿、手术切除等破坏肾上腺皮质,造成糖皮质激素和(或)盐皮质激素分泌不足致病。临床所见除心血管系统、消化系统、神经系统、生殖系统等功能低下,以及低血糖、低血Na+、高血K+、Ca2+等一般实验室检查改变外,由于低糖皮质激素水平负反馈引起ACTH释放增多,而前已介绍,ACTH前体物阿片皮质素原(POMC)中同时含有黑色细胞刺激素多肽片段,故原发性肾上腺皮质功能减退症者可出现特征性皮肤粘膜色素沉着,并可藉此与继发性者鉴别。继发性肾上腺皮质功能减退症指因各种原因,如颅内肿瘤压迫、浸润,垂体前味缺血坏死、手术切除、放疗等,造成下丘脑及垂体不能正常释放CRH、ACTH而致。此时多为多内分泌腺功能减退,极少仅单独表现为肾上腺皮质功能不足,并且无上述皮肤粘膜色素沉着出现。

㈢先天性肾上腺皮质增生症

先天性肾上腺皮质增生症(congenitaladrenalhyperplasia,CAH)为常染色体隐性遗传性疾病,系因肾上腺皮质激素合成中某一酶先天性缺陷,肾上腺皮质激素合成受阻,反馈性引发CRH及ACTH分泌增多,致肾上腺皮质弥漫性增生。此时多伴有肾上腺皮质性激素分泌亢进,故CAH常表现为肾上腺性性征异常症。由于任何酶缺陷都将使其所催化的底物堆积并大量释放入血液,被代谢后从尿中排出,因此血和尿中的此类物质可作为该酶缺陷的生化标志物。有关酶缺陷影响的生物合成步骤参见图12-3。表12-3列举了常见的引起CAH的先天性酶缺陷类型、主要临床表现、血液及尿中有诊断意义的生化标志物。测定观察血或尿中这些标志物的变化,有助于诊断CAH及其类型。

表12-3 CAH的酶缺陷类型、主要临床表现及血和尿中的生化标志物

酶缺陷种类主要临床表现血生化标志物尿生化标志物

21-羟化酶轻型:女性假两性畸形,男性假性早熟重型:同上,并出现阿狄森病

17-羟孕酮17-羟孕酮硫酸或葡萄糖醛酸酯、孕三醇

胆固醇裂解酶肾上腺皮质功能衰竭,早夭无皮质激素无皮质激素及代谢物

3-β羟类固醇脱氢酶男女均呈假两性畸形脱氢异雄酮16-羟脱氢异雄酮,孕烯三醇

17-α羟化酶高血钠,低血钾,低血糖,高血压,性幼稚症孕酮孕二醇

11-β羟化酶高血压,女性假两性畸形,男性假性早熟11-脱氧皮质醇四氢脱氧皮质醇

四、肾上腺皮质功能紊乱的临床生化诊断

前述肾上腺皮质功能紊乱时出现的血液电解质、血糖等一般生化指标改变,对肾上腺皮质功能亢进或减退的诊断有一定的价值。下面我们将介绍诊断肾上腺皮质功能紊乱的一些特殊的临床生化检测项目。

㈠血、尿中糖皮质激素及其代谢物测定

⒈尿17-羟皮质类固醇、17-酮类固醇测定尿中17-羟皮质类固醇(17-hydroxycorti-costeroids,17-OHCS)测定是指对尿中C-17上有羟基的所有类固醇类物质的测定。该类内源性物质在人类主要为肾上腺皮质所分泌的糖皮质激素皮质醇,及其活性更强的代谢产物去氧皮质醇,以及二者的二氢、四氢、六氢代谢产物。上述物质大多以葡糖醛酸酯或硫酸酯的结合形式排出。24h尿中以17-OHCS排出的糖皮质激素及其各种代谢物约占每日分泌量的25%-40%。尿17-OHCS测定一般均收集24h尿,量取体积后取样加酸水解,释放出游离17-OHCS,这样该类皮质类固醇中的二羟丙酮侧链可与硫酸溶液中的盐酸苯肼反应显色,而以分光光度法测定。成人24h尿17-OHCS正常值参考范围为:男性21.3-34.5μmol/d(7.7-12.5mg/d),女性19.3-28.2μmol/d(7.0-10.2mg/d)。儿童低于成人,约在青春期达成人水平。皮质醇增多症或肾上腺皮质功能减退症时,尿17-OHCS将分别明显增多或减少。但影响本测定的因素较多,如应激状态、营养不良、慢性消耗性疾病、肝硬化、肾功能不良、多种可干扰测定的药物及食物等,故其灵敏度及特异性均差。约有15%的皮质醇增多症者不能观察到尿17-OHCS明显升高,而其诊断皮质醇增多症的假阳性率也近15%。

尿17-酮类固醇(17-ketosteroids,17-KS)指尿中出现的所有C-17为酮基的类固醇类物质。人类尿中排出的内源性17-KS包括雄酮、异雄酮、脱氢异雄酮等及其代谢物,此外有少量皮质醇可在肝脏发生C-17羟基脱氢氧化成17-KS,由尿中排出。和17-OHCS一样,尿中上述17-KS大多也以葡糖醛酸酯或硫酸酯的结合形式存在。尿内源性17-KS中男性约2/3来自肾上腺皮质,1/3来自睾丸;女性则几乎全部来自肾上腺皮质,卵巢仅产生少量。因此,尿17-KS在女性青春期前可较粗略地代表肾上腺皮质的内分泌功能,男性则反映了肾上腺皮质和睾丸二者的内分泌功能状态。尿17-KS测定也需先酸解以释放出游离17-KS,提取后,在碱性环境中,通过其结构中的酮-亚甲基(-CO-CH2-)与间二硝基苯反应显色,再以分光法测定。24h尿17-KS正常成人参考范围为:男性28.5-61.8μmol/d(8.2-17.8mg/d),女性20.8-52.0μmol/d(6-15mg/d),青春期前儿童低于成人。尿中存在的氯丙嗪、甲丙氨酯(眠尔通)以及多种有色药物,有色食品饮料,严重肝、肾疾患,睾丸或卵巢内分泌功能紊乱,均可影响本测定结果。故在诊断肾上腺皮质功能紊乱上,尿17-KS比尿17-OHCS特异性更低。据统计,在诊断皮质醇增多症上,尿17-KS可出现约45%假阴性和10%的假阳性。

由于以上原因,在诊断肾上腺皮质功能紊乱的临床生化检测中,单独测定尿17-OHCS及17-KS,特别是后者已较少应用。但若出现尿17-KS显著升高,且不被地塞米松抑制(见后),则有助于肾上腺皮质腺瘤或癌的诊断。因为这两种情况,特别是后者可产生大量17-KS类雄激素。此外21-羟化酶、3-β羟化酶及11-β羟化酶缺陷所致先天性肾上腺皮质增生症者,尿17-KS也明显升高。

⒉血皮质醇及24小时尿游离皮质醇测定血液中皮质醇浓度直接反映肾上腺糖皮质激素分泌情况,而尿中游离皮质醇(urinefreecortisol,UFC)由血液中游离皮质醇经肾上球滤过而来,因此其量与血浆中真正具生物活性(包括调节自身分泌)的游离皮质醇浓度成正比。血浆(清)皮质醇或24hUFC测定现被推荐为是否存在肾上腺皮质功能紊乱的临床生化检查首选项目。目前皮质醇测定方法有荧光光度法、免疫化学法、HPLC、GC、GC-MS等。其中荧光法因受多种内源性皮质激素及其前体物如皮质酮、11-去氧皮质醇(甲吡酮抑制试验时可能大量出现)等干扰,特异性较差,测定结果较其他方法偏高。HPLC、GC、GC-MS法虽然特异性、灵敏度均高,但难以在临床常规工作中使用,仅用作参考方法。免疫化学法除特异性及灵敏度均满足要求外,其操作简便、快速,且有商品试剂盒供选用,为目前最常使用的方法。

血浆(清)皮质醇测定,是检测包括蛋白结合和游离两部分的总皮质醇浓度,并不能排除CBG、白蛋白浓度改变等各种影响皮质醇蛋白结合率因素对游离皮质醇浓度的影响,因此其浓度不一定和游离皮质醇浓度平行。正常人皮质醇的分泌存在昼夜节律,可由于导致单次取样测定因取样时间在分泌峰或谷浓度,产生假阳性或假阴性结果。皮质醇增多症者,该昼夜节律多消失,并为诊断依据之一。故现在均主张分别在早晨8点及午夜12点分别取血测定,代表峰浓度、谷浓度。并且为避免因住院、静脉穿刺等产生应激性皮质醇分泌因素的影响,采血宜在住院至少3天后,并以保留式静脉取血套管进行。免疫法测得血浆(清)皮质醇正常值参考范围为晨8点.6-.6nmol/L(6-16μg/dl),午夜12点55.2-.6nmol/L(2-6μg/dl),并且早晚的昼夜节律波动范围>2。血皮质醇浓度无性别差异,儿童较成人高。皮质醇增多症者,早晚血皮质醇浓度,尤其是午夜值显著高于正常,且二者比值<2。肾上腺皮质功能减退者亦多出现昼夜节律性波动消失(早/晚比值<2),且皮质醇浓度均显著低于正常值下限,特别是晨8点结果意义更大。但若同时患有任何严重的非肾上腺疾病,各种原因产生的应激状态,以及妊娠、肥胖、甲状腺功能紊乱、慢性肝病、抑郁症、吩噻嗪类抗精神失常药、苯妥英钠、利血平和长期使用糖皮质激素类药,均可影响皮质醇水平或昼夜节律。在解释结果时应予以注意。

24hUFC测定不受昼夜节律影响,并可靠地反映游离皮质醇水平。特别是当皮质醇增多症时,血皮质醇浓度超过CBG结合容量,游离皮质醇浓度将不成比例地升高,UFC亦将出现较血浆总皮质醇、尿17-OHCS和17-KS更明显的改变。故在诊断皮质醇增多症上,24hUFC测定更为敏感可靠。但本测定除同样受上述影响血浆皮质醇测定的因素影响外,还受肾功能影响。若同时测定尿肌酐排泄量,以24hUFC/24h尿肌酐表示,可在一定程度上排除肾功能对24hUFC测定的影响。免疫法检测24hUFC成人正常值以参考范围为27.6-nmol/d(10-μg/d)或30-99μg/g肌酐。24hUFC亦无性别差异,但儿童年龄越小越低。若成人24hUFC>nmol/d,大多提示存在皮质醇增多症。但24hUFC存在较大的天间变动,不如血浆皮质醇浓度稳定,最好分别测定3日UFC,综合判断。

㈡下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能检测及动态功能试验

上述血、尿中皮质醇及皮质激素代谢产生检测,在肾上腺皮质功能紊乱的生化诊断中,仅起着较粗糙的筛选作用,确诊及对治疗方案有指导意义的病变部位、性质的判定,往往需进行下丘脑-垂体-肾上腺皮质调节轴功能检测及必要的动态试验。

⒈血浆ACTH及N-POMC测定ACTH为腺垂体分泌的微量多肽激素,现大多以免疫化学法检测。正常ACTH分泌存在与皮质醇相同的昼夜节律,并且在肾上腺皮质功能紊乱时,ACTH分泌的昼夜节律也大多消失。异源性ACTH分泌也无昼夜节律,故ACTH测定也和血浆皮质醇测定一样,应在早上8点及午夜12点各取血测定,既观察昼夜节律有无,也避免取样时间造成的影响。有关影响本测定的因素、注意事项及取血方法,参见血浆皮质醇测定。血浆ACTH正常成人参考范围为:早上8点2.2-22.0pmol/L(10-pg/ml),午夜12点1.1-4.4pmol/L(5-20pg.ml),二者比率>2。在阿狄森病、先天性肾上腺皮质增生症、下丘脑及垂体性皮质醇增多症、特别是异源性ACTH综合征时,午夜ACTH明显高于正常范围,并且昼夜节律消失。而继发性肾上腺皮质功能减退症、肾上腺皮质腺瘤或癌所致的原发性皮质醇增多症者,则晨8点血浆ACTH明显降低(<1.1pmol/L),昼夜节律也消失。在高水平ACTH时,为鉴别ACTH属垂体性或异源性,可采用静脉插管,分别同时采集岩下窦及外周静脉血,测定二者ACTH。若岩下窦血ACTH为外周血2倍以上,则提示为垂体源性;而岩下窦血ACTH反低于外周血ACTH水平,则可确定为异源性ACTH综合征。这一方法在其他检查无法确定癌肿灶时,尤有价值。

前已介绍,POMC为ACTH的前体物,其N端76肽水解自然N-POMC与ACTH等分子数产生,但其降解速度慢,血中浓度高,更易检测。近年有主张以N-POMC测定代替ACTH检测的趋势。

⒉兴奋试验肾上腺皮质功能试验紊乱的兴奋性动态功能试验有多种,目前较成熟的为ACTH兴奋试验。该试验是根据ACTH可刺激肾上腺皮质合成并迅速放贮存的皮质醇等皮质激素原理,分别检测使用ACTH前后体液中皮质醇或其代谢物的变化,反映肾上腺皮质的内分泌功能状况。通常用0.25mg合成ACTH肌肉或静脉注射,分别在注射前和注射后0.5、1h采集静脉血,测定和观察血浆皮质醇浓度变化。正常人注射ACTH后,峰浓度在0.5h出现,该时血浆皮质醇浓度较注射前基础值至少增加.5nmol/L(7μg/dl)以上,或峰浓度值高于nmol/L(20μg/dl)。未用皮质激素治疗的阿狄森病患者,基础值低,且对ACTH刺激无反应,有时甚至反下降;继发性肾上腺皮质功能低下者,基础值亦低,但对ACTH可有延迟性反应。肾上腺皮质腺瘤或癌性皮质醇增多症者,其皮质醇分泌呈自主性,对ACTH刺激亦多无反应,但其皮质醇基础水平高,且临床表现与阿狄森病迥异,不难鉴别。下丘脑垂体性皮质醇增多症则出现强阳性反应,而异源性ACTH综合征者,肾上腺皮质无病变,对ACTH刺激亦呈阳性反应。亦可以注射前、注射日及次日24h尿17-OHCS或UFC作为观察指标,正常人注射日或次日,前者应较基础增加1-3倍,后者增加2倍以上。近年还有根据CRF可促进腺垂体释放ACTH,但对异源性分泌ACTH的癌瘤细胞无影响的原理,检测注射CRH前后血浆ACTH变化,鉴别皮质醇增多症的病因尚未普遍开展。

⒊抑制试验最常用地塞米松抑制试验。地塞米松(dexamethasone,DMT)为人工合成的强效糖皮质激素类药,对下丘脑-垂体-肾上腺皮质调节轴可产生皮质醇样但更强的负反馈调节作用,其影响部位主要是抑制腺垂体释放ACTH,进而间接抑制肾上腺皮质激素的合成和释放,故可用于判定肾上腺皮质功能紊乱是否因下丘脑垂体功能异常所致。具体实施方案很多,如单剂、48h及标准DMT抑制试验。其中单剂(1mg)DMT抑制试验易造成假阴性,而对类似皮质醇增多症的单纯性肥胖者却产生假阳性。标准DMT抑制试验过于耗时、繁琐,现多采用48h小剂量DMT抑制试验,即在连续两日收集24h尿作基础对照后,第三日开始DMt0.5mg/每6h,连续两日(总剂量4mg),并分别收集这两日的24h尿。分别测定每日24hUFC或17-OHCS。正常人包括单纯性肥胖者,用DMT后尿17-OHCS或UFC均应降至基础值的50%以下。皮质醇增多症者抑制程度达不到50%,甚至几无反应。若再连续两日服用DMt2mg/每6h,并也分别收集这两日24h尿,测定17-OHCS或UFC,即为标准DMT抑制试验。下丘脑垂体性皮质醇增多症者,使用DMT的第3或4日的24h17-OHCS或UFC可较基础值水平降低50%以上;而异源性ACTH综合征、肾上腺皮质腺癌或瘤性皮质醇增多症者则一般不受抑制。若有条件,也可用晨8点取血测定ACTH或皮质醇,作为观察指标,判断标准同上。但较长期服用有肝药酶诱导作用的药物,如苯妥英钠、苯巴比妥钠、利福平等,可加速DMT代谢灭活,产生假阴性。近期曾较长期使用糖皮质激素类药物,显然不宜进行本试验。此外,若机体处于任何原因所致的应激状态时,亦可能干扰本试验,均应避免。

甲吡酮(metyrapone,美替拉酮)抑制试验对皮质醇增多症病因与定位诊断上亦有一定价值。甲吡酮为皮质醇合成中,催化11-脱氧皮质醇转化为皮质醇的11-β羟化酶特异性抑制剂。使用后可使皮质醇合成、释放减少,反馈性诱导ACTH分泌增多,肾上腺皮质中11-脱氧皮质醇(亦属17-OHCS)大量堆积,尿中排泄增多,而皮质醇并不见增加。在试验日前收集二日24h尿,给予甲吡酮-mg/每4h口服共6次,再收集服药日及次日24h尿,分别测定各24h17-OHCS。正常人可较基础值水平升高2-4倍。垂体性特别是下丘脑性皮质醇增多症者,用药后17-OHCS可升高4倍以上,也有部分垂体腺瘤者,虽然ACTH释放增多,但尿17-OHCS升高不能达诊断水平。肾上腺皮质腺瘤或癌及异源性ACTH综合征者,一般均无反应,后者若垂体源性ACTH在皮质醇分泌中仍有一定调节作用,可有一定反应,但很少能达到正常反应上限。若以直接测定血浆ACTH代替尿17-OHCS作为观察指标,则更为可靠。

肾上腺皮质功能紊乱的有关特殊临床生化检查所见总结于表12-4。

表12-4 肾上腺皮质功能紊乱的临床生化检查所见

皮质醇增多症肾上腺皮质功能减退症

下丘脑垂体性肾上腺皮质腺瘤肾上腺皮质腺癌异源性ACTH阿狄森病继发性

尿17-OHCS中度升高中度升高明显升高明显升高减少减少

尿17-KS升高略升高明显升高明显升高减少减少

血皮质醇或UFC升高升高明显升高明显升高减少减少

血浆ACTH升高降低降低明显升高升高减少

ACTH兴奋试验强反应无或弱反应无反应多无反应无反应延迟反应

DMT抑制试验无或有反应*无或弱反应无反应无或弱反应*

甲吡酮抑制试验强反应无或弱反应无反应无或弱反应

*标准地塞米松(DMT)抑制试验时才可能部分患者有一定反应。

第四节 下丘脑-垂体内分泌功能紊乱的临床生化

一、下丘脑-垂体内分泌功能及调节

㈠垂体分泌的激素

垂体即脑垂体,为位于颅底蝶鞍中的重要内分泌器官,由茎状垂体柄与下丘脑相连。从组织学上可将垂体分做腺垂体及神经垂体。腺垂体包括前部、结节部和中间部,神经垂体由下丘脑某些神经元直接延续而成。垂体分泌的激素相应分做腺垂体激素和神经垂体激素两类。有关激素的生理作用已在生理学中介绍。表12-5概括了重要的垂体激素及其主要生理功能。

上述激素均为肽类或糖蛋白,其中TSH、LH和FSH均是由α和β两个多肽亚基组成的糖蛋白。这三种激素的α亚基具高度同源性,氨基酸残基亦较接近,其生理活性主要取决于β亚基。在用免疫化学法检测时,往往存在交叉免疫反应而互相干扰。

表12-5 主要的垂体激素及生理作用

激 素 名 称主要生理作用

腺垂体激素

生长激素(growthhormone,GH)促进机体生长

促肾上腺皮质激素(corticotropin,ACTH)促进肾上腺皮质激素合成及释放

促甲状腺素(thyrotropin,TSH)促进甲状腺激素合成及释放

卵泡刺激素(follicle-stimulatinghormone,FSH)促进卵泡或精子生成

*体生成素(luterzilizinghormone,LH)促进排卵和*体生成,刺激孕激素、雄激素分泌

催乳素(prolactin,PRL)刺激乳房发育及泌乳

黑色细胞刺激素(melanocytestimulatinghormone,MSH)促黑色细胞合成黑色素

神经垂体激素

抗利尿激素(antidiuretichormone,ADH)收缩血管,促进集尿管对水重吸收

催产素(oxytocin,OT)促进子宫收缩,乳腺泌乳

㈡下丘脑激素

下丘脑的一些特化的神经细胞可分泌不同的调节腺垂体有关激素释放的调节激素(因子)。从组织结构上看,这些分泌性神经细胞的轴突组成结节-漏斗束,终止于垂体柄内垂体门脉系统的初级毛细血管网周围。借助特殊的垂体门脉系统,这些分泌性神经细胞释放的调节激素,可迅速直接地被输送至腺垂体发挥作用。下丘脑调节激素均是多肽,这些激素的名称、缩写及受其调节的腺垂体激素见表12-6。从表中可看出,下丘脑调节激素的作用通过其名称即可知。但也存在某些交叉,如TRH还可促进生长激素和催乳素释放,而GHIH也能抑制腺垂体TSH、ACTH及胰腺胰岛素的释放。近年还发现,下丘脑外的某些神经细胞及一些脏器组织细胞,也可产生某些下丘脑激素。这些下丘脑外活性多肽的功能尚不清。

表12-6 下丘脑分泌的主要调节激素

激素名称调节的腺垂体激素

促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasinghormone,TRH)TSH(主要),GH,PRL,FSH

促性腺激素释放激素(gonandotropin-releasinghormone,GnRH)LH,FSH

促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasinghormone,CRH)ACTH

生长激素释放激素(growthhormone-releasinghormone,CRH)GH

生长激素抑制激素(growthhormone-inhibitinghormone,GHIH)GH(主要),TSH,ACTH,PRL

催乳素释放激素(prolactin-releasinghormone,PRH)PRL

催乳素抑制激素(prolactin-inhibitinghormone,PIH)PRL

黑色细胞刺激素释放激素(melanocytestimulatinghormone-re-leasinghormone,MRH)MSH

黑色细胞刺激素抑制激素(melanocytestimulatinghormone-in-hibitinghormone,MIH)MSH

㈢下丘脑-腺垂体激素分泌的调节

下丘脑-腺垂体激素分泌的调节,主要受腺垂体各种促激素作用的靶腺分泌的激素之反馈调节(长反馈),其中甲状腺激素的长反馈调节主要作用于腺垂体,而其他外周激素长反馈调节作用部位则主要为下丘脑水平(图12-1)。前已谈到长反馈调节的主要方式为负反馈,但在月经周期中排卵期前,当雌激素水平达最高峰时,可正反馈地调节下丘脑相关激素的释放(短反馈),在GH分泌的调节中,短反馈为主要方式。而下丘脑激素或腺垂体激素,还可负反馈地调节下丘脑或腺垂体对自身的合成和分泌(超短反馈)。此外,应激状态、某些外周感觉神经冲动以及边缘系统的情绪活动等,均可通过下丘脑以外的中枢神经系统,影响下丘脑-垂体的的激素分泌,并进而影响外周内分泌腺功能。这种神经系统对内分泌的控制,还表现为多种内分泌功能的昼夜节律。

有关下丘脑-腺垂体调节激素的紊乱,将分别在本章有关外周内分泌腺功能紊乱中介绍,而ADH及OT的临床生化分别在第五章和第十四章中讨论。本节主要讨论有关GH紊乱的临床生化,并简单介绍催乳素瘤。

二、生长激素及生长调节素

㈠生长激素的化学、分泌调节及作用

生长激素(growthhormone,GH;somatotropin,STH)是腺垂体嗜酸细胞分泌的,由个氨基酸残基组成的直链肽类激素。其结构与PRL相似,并有一定交叉抗原性。释放入血液中的GH不与血浆蛋白结合,以游离形式输送到各靶组织发挥作用。Gh的生理作用最主要的是对成年前长骨生长的促进。现已明确,这一作用是通过生长调节素(so-matomedin,SM)的介导,促进硫酸掺入到骨骺软骨中,及尿嘧啶核苷、胸腺嘧啶核苷分别掺入软骨细胞RNA或DNA中,加速RNA、DNA及蛋白粘多糖合成及软骨细胞分裂增殖,使骨骺板增厚,身材得以长高。GH亦参与代谢调节,主要表现为与生长相适应的蛋白质同化作用,产生正氮平衡;促进体脂水解,血游离脂肪酸升高;对糖代谢则可促进肝糖原分解,升高血糖。此外,GH对维持正常的性发育也有重要作用。

GH的分泌主要受下丘脑GHRH和GHIH的控制。除GH和SM可反馈性调节GHRH和GHIH释放外,剧烈运动、精氨酸等氨基酸、多巴胺、中枢α2肾上腺素受体激动剂等,可通过作用于下丘脑,垂体或下丘脑以外的中枢神经系统,促进GH的分泌。正常情况下,随机体生长发育阶段不同而有不同的GH水平。而每日生长激素的分泌存在昼夜节律性波动,分泌主要在熟睡后1h左右(睡眠脑电图时相3或4期)呈脉冲式进行。

㈡生长调节素

生长调节素(SM)即生长激素依赖性胰岛素样生长调节因子(GH-dependentinsulin-likegrowthfactor,IGF),曾称硫化因子(sulfationfactor)。SM为一类在GH作用下,主要在肝脏也由多种GH靶细胞合成的多肽,分子量~8。现至少已确定A、B、C三种亚型,均具胰岛素作用。其中SM-C即IGfI,其结构与胰岛素有近一半的氨基酸残基相同。和其他肽类激素不同,血液中的SM几乎全部均和高亲和力的SM结合蛋白形成可逆结合而运输。如前所述,现至少肯定GH的促生长作用必须通过SM介导,也有认为GH的代谢调节作用也依赖于SM。从这一意义上说,SM水平反映GH的生物活性比GH本身更为直接。

三、生长激素功能紊乱的生化诊断

㈠生长激素功能紊乱

⒈生长激素缺乏症生长激素缺乏症(growthhormonedeficiency)又称垂体性侏儒症(pituitarydwarfism),是由于下丘脑-垂体-GH-SM中任一过程受损而产生的儿童及青少年生长发育障碍。按病因可分做:①原因不明,但可能在胚胎发育或围产期下丘脑损伤,致GHRH合成、分泌不足,或垂体损伤产生的持发性GH缺乏症,约占70%,大多伴有其他垂体激素缺乏症;②遗传性GH缺乏症,以不同的遗传方式所致的单一性GH缺乏为多见,极少数病人也表现为包括GH在内的多种垂体激素缺乏症。近年还发现有少数病人表现为遗传性SM生成障碍,其GH反增多;③继发性GH缺乏症,由于下丘脑、垂体及周围组织的后天性病变或损伤,如肿瘤压迫、感染、外伤、手术切除等,致GH分泌不足。

GH缺乏症的突出临床表现为生长发育迟缓,身材矮小,但大多匀称,骨龄至少落后2年以上。若未伴甲状腺功能减退,则智力一般正常,以别于呆小症。此外性发育迟缓,特别是伴有促性腺激素缺乏者尤显。患儿大多血糖偏低,若伴ACTH缺乏者更显著,婴幼儿甚至可出现低血糖抽搐、昏迷。

⒉巨人症及肢端肥大症巨人症(gigantism)和肢端肥大症(acromegaly)由GH过度分泌而致。若起病于生长发育期表现为前者,而在成人起病则表现为后者,巨人症多可继续发展为肢端肥大症。病因大多为垂体腺瘤、癌或GH分泌细胞增生而致;也有少数系可分泌GHRH或GH的垂体外肿瘤产生的异源性GHRH或GH综合征,包括胰腺瘤、胰岛细胞癌、肠及支气管类癌等。单纯巨人症以身材异常高大、肌肉发达、性早熟为突出表现。同时存在高基础代谢率、血糖升高、糖耐量降低、尿糖等实验室检查改变。但生长至最高峰后,各器官功能逐渐出现衰老样减退。肢端肥大症者由于生长发育已停止,GH的促骨细胞增殖作用表现为骨周增长,产生肢端肥大和特殊的面部表现,及包括外周内分泌腺在内的广泛性内脏肥大。亦有高血糖、尿糖、糖耐量降低、高脂血症、高血清钙等实验室检查改变。粥样动脉硬化及心衰常为本病死因。病情发展至高峰后,亦转入同巨人症一样的衰退期。

㈡GH紊乱的临床生化检查

⒈血清(浆)GH测定均用免疫化学法测定。一般在清晨起床前,空腹平卧安静状态下取血测定作为基础值。正常参考范围为新生儿15-40μg/L,2岁儿童平均约为4μg/L,2-4岁儿童平均约8μg/L,4岁以上儿童及成人为0-5μg/L,女性略高于男性。若测定结果远远超出正常水平,结合临床所见,有助于巨人症或肢端肥大症、以及遗传性SN生成缺陷所致的GH缺乏症诊断。但由于前述GH每日分泌主要在夜间熟睡中,呈脉冲式释放的生理性波动特点,而其半寿期又仅20min。因此若在非脉冲式释放期取样测定,GH水平再低也无多大意义。故在诊断GH缺乏症时,最好在病儿熟睡后1-1.5h取血测定。更为严格的是插入留置式取血导管后,进行24h或晚8点到次晨8点内每0.5h取血测定Gh,了解全天或夜间GH分泌的总体情况。若测定结果为低,则还需应用下列兴奋试验证实。

⒉动态功能试验GH释放的兴奋试验,方法较多,常用的有以下几种:

⑴运动刺激试验:可合作年龄儿童空腹取血作基础对照后,剧烈运动20-30min,运动结束后20-30min取血测定。因剧烈运动及可能存在的血糖水平偏低均可刺激腺垂体释放GH,故运动后,正常者血清GH值应较基础对照值明显升高或≥10μg/L;GH缺乏症者,运动后GH水平<5μg/L。

⑵药物刺激试验:可刺激腺垂体释放GH的药物很多,目前常用的药物及方法为:①胰岛素-低血糖试验(insulin-hypoglycemiatest),因低血糖应激状态可刺激腺垂体释放GH、ACTH、PRL等多种激素,故在清晨空腹卧床采血作对照后,按0.1μ/kg体重静脉注射普通胰岛素后30、60、90、及min分别取血,测定GH水平,必要时可同时检测ACTH、PRL,以发现复合性垂体前叶功能减退;②其他药物刺激试验均是在同上抽取清晨卧床空腹血后,给予L-多巴(促GHRH释放)mg(儿童10mg/kg体重)一剂口服,或可乐定(促GHRH释放)4μg/kg体重(或μg/m2体表面积)一剂口服,或盐酸精氨酸(促进垂体释放GH)0.5g/kg在30min内静脉滴注。分别在上述药物使用后30、60、90和min取血,测定血清(浆)GH水平。正常人在使用上述刺激剂后,GH分泌峰多在60或90min出现,胰岛素可推迟到或min出现,峰值应比对照基础值升高5-7μg/L以上,或峰值浓度≥20μg/L。若两项以上刺激试验峰浓度均<5μg/L,则为GH缺乏症。而峰值浓度≥20μg/L,则可排除GH缺乏症,但GH受体缺陷等所致SM遗传性生成障碍者,GH基础值反可升高,并且对上述兴奋试验可有正常人样反应,此时只有通过SM测定进行鉴别。

⒊GH分泌的抑制试验对于多次测定基础GH值约>10μg/L的疑为巨人症或肢端肥大症者,应考虑进一步作高血糖抑制GH释放试验。即按上述方法抽取空腹基础静脉血,口服含g(儿童1.75g.kg体重)葡萄糖的浓糖水后,分别在30、60、90和min取血,测定各血清GH水平。正常人服用葡萄糖后血清GH最低应降至2μg/L以下,或在基础对照水平50%以下。垂体腺瘤性或异源性GH所致巨人症或肢端肥大症者,因呈“自主性”GH分泌,不会被明显抑制,最低浓度>5μg/L,或在基础对照水平50%以上。但本试验可有假阴性出现,特别在治疗可能出现的高血压、高血糖,使用了可乐定、α-甲基多巴等中枢α2肾上腺素受体激动剂或降血糖药者,应注意避免,最好停用上述药物一周以上再行本试验。

⒋SM-C及SM结合蛋白测定前面已介绍GH的促生长作用等,均需通过SM介导。SM为一类多肽物质,现已分离出A、B、C三亚型。其中SM-C(IGfI)为中性肽,血浆中SM-C几乎均为GH作用于肝细胞膜受体后,诱导肝细胞合成释放的。由于SM-C的血浆浓度不随GH分泌的脉冲式波动而变动,前述各种刺激或抑制GH释放的因素,均不能在短时内引起SM-C的浓度改变,因此其水平较稳定。单次取样测定即可了解较长一段时间的GH功能状况。再加之其半寿期长,血浆浓度高,易于检测。现在推荐以免疫化学法检测单次血样中SM-C浓度,作为判断GH功能状况的简便而可靠的筛选方法。血清SM-C正常值参考范围为:青春期前儿童0.1-2.8u/ml,青春期少年0.9-5.9u/ml,成人男性0.3-1.9u/ml,女性0.5-2.2u/ml。任何GH缺乏症,包括高GH水平的遗传性GH受体缺陷性者,SM-C均低于同龄正常水平的下限;巨人症及肢端肥大症者则远远高于正常水平。但恶病质、严重营养不良及严重肝病者,SM-C可降低;青春期少年有时可超出正常值上限。

由于血浆中SM几乎均与高亲和力的特异结合蛋白SMBP(IGFBP)结合,亦有主张检测SMBP间接反映GH功能者,但尚未成熟。

四、催乳素瘤

催乳素瘤(prolactinoma,PRL瘤)为功能性垂体腺瘤中最常见者,好发于女性,多为微小腺瘤,临床表现为泌乳、闭经、多毛、痤疮及不育等。男性则往往为大腺瘤,临床以性功能减退、阳萎、不育及垂体压迫症状为主,偶见泌乳。临床生化检查可见血清PRL极度升高。正常人清晨血清基础值男性<20μg/L,非妊娠及哺乳期女性即便在月经周期的*体期亦<40μg/L。不论男女,若血清PRL基础值>μg/L,应高度怀疑本病,>μg/L则可确诊。对于PRL水平在-μg/L的高催乳素状态者,可以TRH、氯丙嗪或灭吐灵兴奋试验协助鉴别。正常人及功能性高催乳素血症者,上述兴奋试验可使血清PRL较基础对照明显升高,而催乳素瘤者因呈“自主性”高分泌,故反应低下或无,即便有弱反应也峰值推迟。

第五节 性激素紊乱的临床生化

一、性激素的生理与生化

(一)性激素的化学、生物合成及代谢

性激素(sexhormones)包括雄性激素(androgens)、雌激素(estrogens)和孕激素孕酮(progesterone)三类,后二者合称雌性激素。雄性激素主要为睾酮(testosterone)及少量的脱氢异雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)和雄烯三酮(androste-nedione)。雌激素则主要为雌二醇(estrodiol)及少量雌酮(estrone)、雌三醇(estriol)。从化学上看,所有性激素都是类固醇类激素。有关类固醇激素生物合成在本章第三节已一并介绍(图12-3)。由于某些酶活性在不同腺体及组织中存在差异,所以睾酮主要在男性睾丸间质细胞中生成,女性血液中少量睾酮则为DHEA的代谢产物;DHEA及雄烯二酮由肾上腺皮质、睾丸和卵巢分泌,并为女性的主要雄性激素;雌二醇主要由卵巢滤泡,*体及妊娠时胎盘生成,极少量由睾丸产生或为睾酮代谢产物,并为男性的雌激素主要来源;雌酮大多为雄烯二酮代谢物;雌三醇除孕妇胎盘可直接分泌外,均为雌二醇的代谢产物;孕酮虽为类固醇激素合成的中间代谢产物,但血液中的孕酮几乎都是由*体或胎盘所分泌。

血浆中的性激素90%以上都和血浆蛋白形成可逆结合。其中雄性激素和雌激素主要与肝合成的一种β球蛋白-性激素结合球蛋白(sexhormonebindingglobulin,SHBG)结合,旧称睾酮-雌激素结合球蛋白(testosterone-estrogenbindingglobulin,TEBG),孕酮及少量雌二醇则可与皮质类固醇结合球蛋白(CBG)结合。性激素主要在肝脏代谢,除少量可直接和葡糖醛酸或硫酸结合成相应的酯类排泄外,大部分需经历类固醇环上的化学转化,再与上述两种酸结合成酯,由尿或胆汁(少量)排泄。睾酮的主要代谢产物为雄酮及初胆烷醇酮,为尿中17-KS的主要来源。雌二醇和雌酮的主要代谢产物为雌三醇及2-甲氧基雌二醇。孕酮则主要代谢为孕烷二醇,故测定孕烷二醇尿排量可作为*体功能指标。

但睾酮在睾丸及其他靶组织中存在的5α-还原酶作用下,可生成5α-二氢睾酮,其与受体亲和力比睾酮还强,被认为是睾酮的活性形式,在胚胎期及出生后男性生殖器分化、形成和发育上有重要作用。先天性5α-还原酶缺陷者,可发生男性假两性畸形,5α-二氢睾酮的进一步代谢产物为雄烷二醇。

(二)性激素的生理功能与分泌调节

⒈雄性激素的生理功能与分泌调节雄性激素主要是睾酮,其生理功能可概括为:①刺激胚胎期及出生后男性内外生殖器的分化、形成和发育,参与男性性功能及第二性征的出现和维持;②促进蛋白质合成的同化作用,使机体呈正氮平衡,对男性青春期的长高起着重要作用;③促进肾脏合成促红细胞生成素(erythropoietin),刺激骨髓的造血功能。

睾丸的内分泌功能主要通过睾酮对下丘脑GnRH释放及腺垂体LH和FSH分泌的负反馈调节来控制。LH可与睾丸间质细胞膜上的受体结合,促进睾酮的合成、分泌。而FSH则在LH诱导下分泌的适量睾酮参与下,促进精子的生成。非青春期睾酮分泌的昼夜节律不甚明显,清晨约比傍晚高20%。但进入青春期的男孩,可能因松果体分泌的降黑素减少,GnRH出现约每2h一次的脉冲式分泌,特别在夜间尤著,促使LH及FSH释放增多。出现青春期特有的性及体格发育完善,第二性征的形成。男性青春期一般始于11-13岁,18-24岁发育成熟。

⒉雌性激素的生理功能及分泌调节雌二醇等雌激素的生理功能主要有:①促进女性生殖器官的发育及功能形成、第二性征的出现和维持,并与孕激素协同配合,形成月经周期。②对代谢的影响,包括促进肝脏合成多种血浆中的转运蛋白,如运铁蛋白、甲状腺素结合蛋白、皮质类固醇结合蛋白等;降低血浆胆固醇,但促进HDL的合成,并减少动脉壁弹性硬蛋白,故生育期妇女不易发生动脉粥样硬化及冠心病;还可促进钙盐在骨沉积,促进肾上管对钠和水的重吸收等。孕激素的作用则主要为与雌激素协同作用于子宫内膜,形成月经周期;还可松弛子宫及胃肠道平滑肌,促进乳腺腺泡和导管的发育,促进水钠排泄,并在排卵后使基础体温升高约1℃。

雌激素的卵巢分泌在青春期前,主要受雌激素对垂体LH、FSH分泌的负反馈调节而控制,少量孕激素可由肾上腺皮质分泌。但女性进入青春期(13-18岁)后,下丘脑出现约60-90min一次的强脉冲式GnRH分泌,促进腺垂体大量释放LH和FSH。女性内外生殖器发育成熟,第二性征出现,并诱导卵泡细胞膜上的FSH受体及卵泡内膜、颗粒细胞膜上的LH受体增多,周期性地每次出现一个成熟卵泡,而雌激素和孕激素的分泌亦出现与卵泡周期性变化有关的波动,形成月经及周期性排卵,标志着女性性功能发育成熟。月经周期中,排卵前分别由卵泡的内膜细胞及颗粒细胞合成分泌雌激素和少量孕酮,排卵后则由*体颗粒细胞及*体卵泡内膜细胞大量合成释放孕酮和雌激素。月经周期中卵巢内分泌活动的周期性变化,也受下丘脑-腺垂体-卵巢内分泌细胞调节轴的控制,但不同于其他内分泌,其反馈调节方式较复杂,简述如下:①当前次月经中的*体萎缩后,血中雌、孕激素急剧下降,负反馈地促进下丘脑GnRH及垂体LH、FSH释放逐渐增多,刺激卵泡发育和雌激素分泌逐渐增加,子宫内膜出现增生期变化;②随着卵泡发育成熟,高浓度雌激素反而对下丘脑GnRH释放产生脉冲式强正反馈调节,并进而引起腺垂体LH、FSH分泌高峰,诱发排卵;③LH、FSH在排卵后迅速下降,排卵后破裂的卵泡形成的*体在LH作用下,继续分泌雌激素及大量分泌孕激素,约于排卵后一周出现雌激素的第二次高峰及孕激素高峰,子宫内膜由增生期转变为分泌期;④若未受孕,则高雌激素水平在同时存在的孕激素水平协同下,对下丘脑及垂体产生负反馈调节,GnRH、LH和FSH分泌进一步减少,*体萎缩,血中雌、孕激素骤降,子宫内膜也随之缺血、坏死脱落形成月经。图12-5总结了月结周期中有关激素浓度的变化。有关妊娠时性激素的分泌及调节,将在第十四章中介绍。

图12-5 月经周期中有关雌性激素变化示意图

由此看出,血中性激素水平,特别是雌性激素水平,在不同的发育阶段及月经周期的不同期,有不同的参考范围。表12-7列举了正常人血清性激素水平的参考范围。

表12-7 正常人血清主要性激素水平参考范围

男女

睾酮儿童<8.8nmol/L<0.7nmol/L

成人14-25.4nmol/L1.3-2.8nmol/L

妊娠期2.7-5.3nmol/L

雌二醇成人29-pmol/L卵泡期17-pmol/L

排卵期-pmol/L

*体期-pmol/L

-绝经期37-pmol/L

孕 酮成人0.38-0.95nmol/L卵泡期0.6-1.9pmol/L

排卵期1.1-11.2nmol/L

*体期20.8-.0nmol/L

LH儿童1.6-2.0IU/L1.5-2.3IU/L

成人6-23IU/L卵泡期5-20IU/L

排卵期75-IU/L

*体期3-30IU/L

绝经期30-IU/L

FSH儿童2.0-2.5IU/L2.1-2.9IU/L

成人3-30IU/L卵泡期5-20IU/L

排卵期10-90IU/L

*体期5-12IU/L

绝经期40-IU/L

二、性腺功能的临床生化检测

(一)血清(浆)性激素测定

性激素的分泌虽不似肾上腺皮质激素和生长激素的分泌那样存在明显的昼夜节律,但每日中仍有一定波动。通常清晨高于下午,青春期这种差异更大。为便于比较,一般均在晨8点取血。必须指出,上述时间取样测定的结果,虽能代表取样时的血清浓度,但是并不一定能真实地反映性腺的内分泌功能,特别是女性,更存在着月经周期中不同期的每一天的差异,有时这种天间差异可相当巨大,如排卵日与前后日间。因此为真实地了解性激素内分泌功能,除确定病人的发育阶段、生育期女性取样日处于月经周期的什么阶段外,大多需进行必要的动态功能试验,观察有关性激素的变化,才有利于诊断。目前性激素的检测大多采用免疫化学法,测定包括游离和结合两部分的总浓度,主要性激素的血清正常值参考范围见表12-7。此外,在血清性激素测定结果的评价中,应注意可能存在的干扰因素。甲亢、肝硬化等疾患时,肝脏合成SHBG增多,血清中睾酮、雌二醇总浓度升高,但能发挥作用的游离部分可能并无变化。而甲减、极度营养不良及多种严重疾患时,可减少SHBG合成,产生相反的影响。女性使用避孕药除因其所含的性激素可能干扰下丘脑、垂体的反馈调节外,还可因所含雌激素诱导SHBG的合成,产生影响。

(二)性腺内分泌功能的动态试验

在判断性腺内分泌功能紊乱的有无,特别是病变部位的确定上,性腺内分泌动态功能试验有较大的意义。

⒈GnRH兴奋试验GnRH为下丘脑释放的一种十肽调节激素,可迅速地促进腺垂体释放贮存的LH及FSH,并刺激LH和FSH的合成。本试验主要检测腺垂体促性腺激素的贮备功能。在抽取静脉血做基础对照后,静脉注射GnRHμg,注射后20和60min再分别取血测定血清LH和FSH,与基础对照值比较。正常人GnRH刺激后,峰值应在20min出现。LH的变化为:正常男、女性青春期的峰值应为基础水平的3倍以上;正常成人男性峰值约为基础值的8-10倍,而女性成人卵泡中期峰浓度约为基础水平的6倍,*体中期约为基础值的3倍左右;男性成人峰值约为基础对照值的2.5倍;女性成人卵泡中期峰值约为对照值的2倍,*体中期约为2.5倍,也以排卵前期增加最显著。若有垂体病变所致性激素功能紊乱者,GnRH兴奋试验反应缺乏或低下;下丘脑病变所致者,反应正常或峰值延迟至60min始出现;单纯性青春期延迟者,虽然基础对照值低,但反应正常。

⒉绒毛膜促性腺素兴奋试验人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonan-dotropin,hCG)为胎盘分泌的一种糖蛋白激素。其化学结构和生物学效应均类似LH(见第十四章)。本试验即利用其可促进睾丸间质细胞合成及释放睾酮的作用,了解睾丸间质细胞合成及贮存睾酮的功能状况。在第一日晨8点取血作对照后,开始每日肌肉注射hCg0IU,每日1次连续4日,分别于第4、5日晨8点再采血,测定对照及hCG刺激后血清睾酮浓度。睾丸内分泌功能正常者,第4日血清睾酮浓度为对照基础值的3倍左右,且第5日比第4日还高。因睾丸本身病变或畸形所致的原发性睾丸功能减退者,无反应或仅有弱反应,而继发性者则大多有正常反应。但本试验禁用于前列腺癌或肥大者。

⒊氯米芬间接兴奋试验 氯米芬(clomifene)又称氯底酚胺,为雌激素受体的部分激动剂,其内在活性很低,但和下丘脑GnRH分泌细胞上的雌激素受体结合后,可阻断雌激素(雌二醇等)对GnRH释放的负反馈调节作用,因此可用了解调节性腺功能的下丘脑-腺垂体轴的功能状况。常与GnRH兴奋试验配合,用作性腺功能减退症的定位诊断。具体方法是育龄女性在月经周期的第6日轴血作基础对照后,开始口服氯米芬50-mg/d,连服5日,分别在开始服药的第3、5、7日取血。男性则可随时开始。测定服药前、后各血样的血清LH和FSH浓度。下丘脑-腺垂体调节轴功能正常者,男性第7日血清LH及FSH水平应较对照基础值分别升高50%和20%以上。女性开始服用氯米芬的第3日血清LH和FSH水平应较对照基础值分别升高85%和50%以上。性腺功能低下者,若对本试验及GnRH兴奋试验均无反应或仅有弱反应。提示病变发生在垂体水平;若本试验无反应或仅有弱反应,而GnRH兴奋试验反应正常或呈延迟反应,则表明病变在下丘脑水平。

⒋雌激素-孕激素试验本试验原理是通过使用雌激素和孕激素类药物,人工造成近似于月经周期中性激素水平的变化,观察有无月经出现,协助诊断育龄期女性闭经原因。闭经者给予已烯雌酚1mg,每晚1次口服,连服20日,并于开始服用已烯雌酚的第16日起,每日肌注*体酮1mg1次,连续5日,随后同时停用雌、孕激素药、观察1周内有无月经。有月经,提示闭经是子宫以外的病变所致;无月经,则表明闭经原因是子宫内膜病变,如子宫内膜萎缩等。

三、性激素紊乱性疾病的有关临床生化诊断

性腺功能异常性疾病种类多,包括先天性性分化异常及遗传性性基因异常所致的各类畸形,后天性性发育异常及性腺功能紊乱性疾病。前一类疾病的诊断大多依靠临床表现及性染色体鉴定,将不在本书述及。现只主要讨论与临床生化诊断关系密切的性激素紊乱所致的有关疾病。

(一)性发育异常

指各种原因所致的出生后性腺、第二性征及性功能发育异常的统称。包括性早熟、青春期延迟及性幼稚症。

⒈性早熟 性早熟(sexualprecocity)即青春期提前出现。正常男女性青春期约于13岁左右开始,但受社会环境、文化教育等的影响可有较大差异。一般认为,女性在9岁以前出现包括第二性征在内的性发育,10岁以前月经来潮,男性在10岁以前出现性发育,即为性早熟。女性较男性多见。若性早熟系由于各种原因导致下丘脑-腺垂体-性腺轴对性发育的促进提前发动者,称真性性早熟。其中以下丘脑提前发动脉冲式大量释放GnRH而致的特发性性早熟最多见。此外,多种神经系统肿瘤、疾病亦可引发下丘脑或垂体提前产生青春期样GnRH及LH、FSH分泌。而某些原发性甲减及肾上腺皮质功能减退症的少儿,因TSH及ACTH释放增多可伴有LH和FSH释放增多,亦可引起真性性早熟。若性早熟不是依赖于下丘脑-腺垂体-性腺调节释放的促性腺激素或性激素所致者,称假性性早熟,多为睾丸、卵巢或肾上腺肿瘤“自主性”大量分泌性激素,或其他肿瘤组织产生的异源性LH、FSH所致。也有医源性者,而近年来国内因食用含性激素的保健品或饮料而致者,亦不少见。

性早熟的诊断根据临床表现一般不难作出。但真性性早熟和假性性早熟的临床处置及预后明显不同,二者的鉴别则有赖于临床生化检测及CT等检查。

性早熟者,检测血中性激素毫无例外均远远超出同龄同性别正常值,达到青春期或成人水平,甚至更高。若同时测定促性腺激素LH及FSH水平仍在同龄同性别正常范围或更低,则提示为假性性早熟中由于性腺肿瘤或分泌异源性性激素的其他部位的组织器官肿瘤而致。当性激素及促性激素水平均达到或超出青春期或成人水平,则应进一步作动态功能试验。如果GnRH兴奋试验或氯米芬间接兴奋试验出现正常成人样阳性反应或更强,提示为真性性早熟;若上述兴奋试验无反应或仅有弱反应,则应考虑为分泌异源性促性激素的肿瘤所致的假性性早熟,此时必须进一步确定并治疗原发病灶。

⒉青春期延迟及性幼稚症 青春期延迟(delayedpuberty)指已进入青春期年龄仍无性发育者。根据我国人群的体质及文化、社会环境,一般规定为男性到18岁,女性到17岁以后才出现性发育者。性幼稚症(infantilism)则指由于下丘脑-垂体-性腺轴任一环节病变,出现男性20岁、女性19岁后,即进入性成熟期后,而性幼稚症若不及时处置,则可能终身不会性成熟。特别在青春期及时鉴别二者,对治疗方案的制定和预后均有重要意义。但此时仅凭临床表现,二者无法区别,而临床生化检查则可对二者作出权威性鉴别诊断。

青春期延迟绝大多数均为特发性(体质性),并往往有家族史,少数可由各种全身慢性消耗性疾病或营养不良引起。青春期延迟者有关性激素及促性腺激素LH、FSH测定,虽和下述的继发性性幼稚症者一样,均显示低下同龄同性别的正常值,但对GnRH和氯米芬兴奋试验,青春期延迟者都有正常反应。据此可与包括继发性性幼稚症在内的各种性幼稚症鉴别。

性幼稚症按病因可分为由性腺的各种先天发育异常、遗传缺陷及后天病损所致的原发性性腺功能低下,以及由各种下丘脑或腺垂体疾患、损伤所致的继发性性腺功能不足。性幼稚症诊断,根据临床所见不难作出,但还应通过检测性激素和促性腺激素血清水平作为筛选试验,必要时配合动态功能试验,进一步确定病变部位(环节),以指导治疗。下面分别介绍:

无论下丘脑病变还是垂体病变所致的继发性性幼稚症者,实验室检查均可见除性激素水平低下外,尚可出现促性腺激素LH、FSH水平亦低下。但应注意有时可仅表现为原因不明的单纯LH降低而FSH正常,或FSH降低而LH正常。若出现后者,性激素水平可无明显降低甚在正常水平。GnRH兴奋试验和氯米芬间接兴奋试验有助于病变部位诊断。二者均无反应或反应低下,提示病变部位为垂体性;若GnRH兴奋试验反应正常,而氯米芬间接兴奋试验无反应或反应弱,则病变往往在下丘脑水平。

(二)性激素合成酶缺陷性性功能紊乱

性激素合成酶缺陷都是遗传性先天缺陷。本章第三节中已谈及,包括性激素、肾上腺皮质激素在内有类固醇激素生物合成中,由胆固醇开始的起始步骤及多数中间反应,均由相同的酶催化。只是催化某些旁路反应和终末步骤的酶活性分布,存在组织、器官的差异,才造成肾上腺皮质、睾丸和卵巢分别主要合成不同的类固醇激素(参见图12-3)。在性腺和肾上腺皮质中活性无差异的酶缺陷所致的性功能紊乱,已在第二节中先天性肾上腺皮质增生症中一并介绍。此处仅简要讨论酶活性主要存在于性腺的性激素合成酶缺陷的临床生化诊断。

⒈C-17,20裂链酶缺陷如图12-3所示,该酶催化类固醇激素合成中,17-羟孕烯醇酮转变为脱氢异雄酮(DHEA)及17-羟孕酮转化为雄烯二酮的反应。该酶缺陷将导致性腺及肾上腺皮质中各种性激素合成均受阻,出现性发育障碍、性幼稚症。由于睾酮在胚胎期还参与男性生殖系统的分化发育,故男性还可出现假两性畸形。该类病人实验室检查所见符合原发性性幼稚症的改变,即血中性激素水平极低,促性腺激素LH、FSH却很高。特异性的是血及尿中17-羟孕烯醇酮及17-羟孕酮大量出现。当使用ACTH及hCG兴奋试验时,这两种中间代谢物更明显升高,但性激素水平无明显变化,对本病有确诊价值。

⒉17-β羟类固醇脱氢酶缺陷该酶催化性激素合成的最后一步反应,即由雄烯二酮还原为睾酮及雌酮还原为雌二醇的步骤。本病均见于男性,因此均存在程度不等的假两性畸形,甚至外生殖器完全女性化。临床生化检查除可见前述原发性性幼稚症改变外,若以HPLC法检测时,可观察到血及尿中雄烯二酮及雌酮特别是前者大量出现。hCG兴奋试验时,睾酮多无明显改变,但雄烯二酮升高极为明显。

⒊5α-还原酶缺陷5α-还原酶未参与类固醇激素合成,主要分布于睾丸及其他睾酮的靶组织中,催化睾酮加氢还原为具高生物活性的二氢睾酮,发挥生理作用。本症只见于男性,因此亦都存在假两性畸形或外生殖器完全女性化。不同于其他任何类型性幼稚症之处在于,血睾酮水平正常甚至反升高,LH及FSH亦正常或升高。若以HPLC或免疫化学法同时检测血睾酮(T)及二氢睾酮(DHT),可见DHT明显减少,比较T/DHT比值,则可发现该比值明显增大。正常人比值为8-16,本症患者可高达35-84。根据上述临床生化的指标改变,可作出本症的诊断。

(三)青春期后性功能减退症及继发性闭经

青春期后性功能减退症(postpubertalhypogonadism)指男性性成熟后,因各种原因致雄性激素分泌不足产生的症群。继发性闭经(secondaryamenorrhea)则指生育期女性已有规则月经者,出现月经持续停止6个月以上者。

青春期后性功能减退可因靶组织中不能产生雄激素受体激动效应(雄激素抗药综合征)、睾丸、腺垂体及下丘脑病变而致。均可以阳萎、第二性征减退甚至呈女性化等性功能低下表现为临床所见,大多还可见睾丸变小变软。临床生化检查可帮助确定病因或病变部位。雄激素抗药综合征者,血液性激素、促性腺激素改变与5α-还原酶缺陷症改变相似。若同时出现T/DHT比值明显增大,则可能为5α-还原酶缺陷所致。其他原因产生的青春期后性功能减退症,都会出现血睾酮水平低下,此时应结合LH及FSH测定,并配合必要的动态功能试验,按性幼稚症中确定病变部位的方法和标准,确定病变是在睾丸,还是腺垂体或下丘脑水平。

继发性闭经除外妊娠、哺乳等生理性因素后,则应考虑为子宫内膜、卵巢与腺垂体或下丘脑病变所致。雌激素-孕激素试验仍不能诱发月经,则提示可能为子宫内膜萎缩等子宫内病变所致;若有月经形成,则应考虑病因为下丘脑-腺垂体-卵巢轴中某一环节发生病变或功能失调。可参照性幼稚症中确定病变部位的方法,通过检测血清雌激素、孕激素及LH、FSH水平,配合动态功能试验,协助诊断可能的致病环节,以指导治疗。

(四)其他

性激素紊乱性疾病除上述外,较常见的还有女性多毛症(hirsutism),即女性出现男性样分布的体毛。若多毛症同时伴有男性第二性征出现,则称男性化(virilization)。二者皆因雄激素异常增多所致,并已证实女性多毛症及男性化的表现程度,与血中雄激素主要是睾酮的水平密切相关。女性体内的少量雄激素由卵巢和肾上腺皮质分泌。其中卵巢能合成释放一定量的睾酮和雄烯二酮,肾上腺皮质仅合成释放活性较低的脱氢异雄酮(DHEA)和雄烯二酮。多毛症和男性化均为卵巢和(或)肾上腺皮质合成释放雄激素异常增多的结果。

伴发于皮质醇增多症的多毛症,临床生化诊断见本章第二节。肾上腺男性化肿瘤所致者,系癌瘤细胞大量合成释放DHEA及雄烯二酮的结果。DHEA及其代谢物为女性尿17-KS类物质的主要来源,藉血中DHEA及尿17-KS测定结果异常升高,并且对地塞米松抑制试验无反应,可做出诊断。见于类固醇合成酶缺陷(先天性肾上腺皮质增生症,CAH)的多毛症或男性化,可参见表12-3,测定有关血及尿生化标志物水平明显升高,特别是ACTH兴奋试验后,有关标志物水平较基础值升高2倍以上,应考虑为相应的类固醇合成酶缺陷所致。主要产生雄激素的卵巢肿瘤导致的多毛症及男性化患者,血清睾酮浓度明显升高,并且对GnRH兴奋试验无或仅有弱反应。同时出现血中雌激素水平低下,促性腺激素多正常或升高。而同样可产生大量雄激素的多囊卵巢病(综合征)出现的多毛症或男性化,虽然亦可出现血睾酮及LH轻度升高,但雌激素水平多正常,FSH正常或降低,并且GnRH兴奋试验时,血睾酮及LH呈增强反应,因此不难与主要产生雄激素的卵巢男性化肿瘤鉴别。

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